«Для жизни главное — смерть»: интервью с эпигенетиком Сергеем Киселёвым

Сергей Киселёв — доктор биологических наук, профессор и заведующий лабораторией эпигенетики Института общей генетики имени Н. И. Вавилова РАН. В своих публичных лекциях он рассказывает о генах, стволовых клетках, механизмах эпигенетического наследования и биомедицине будущего.

Лайфхакер поговорил с Сергеем и выяснил, как окружающая среда влияет на нас и наш геном. А ещё мы узнали, какой биологический возраст нам отведён природой, что это значит для человечества и можем ли мы с помощью эпигенетики делать предсказания о нашем будущем.

Сергей Киселёв

Эпигенетик, доктор биологических наук.

Об эпигенетике и её влиянии на нас

— Что такое генетика?

Изначально генетика — это выращивание гороха Грегором Менделем в XIX веке. Он изучал семена и пытался понять, как наследственность влияет, например, на их цвет или морщинистость.

Дальше учёные стали не только смотреть на эти горошины снаружи, но и залезли внутрь. И оказалось, что наследование и проявление того или иного признака связано с клеточным ядром, в частности — с хромосомами. Потом мы заглянули ещё глубже, вовнутрь хромосомы, и увидели, что она содержит длинную молекулу дезоксирибонуклеиновой кислоты — ДНК.

Тогда мы предположили (а позже доказали), что именно молекула ДНК несёт генетическую информацию. А потом поняли, что в этой молекуле ДНК в виде определённого текста закодированы гены, которые являются информационными наследственными единицами. Мы узнали, из чего они состоят и как могут кодировать разные белки.

Тогда и зародилась эта наука. То есть генетика — это наследование в ряду поколений тех или иных признаков.

— А что такое эпигенетика? И как мы пришли к тому, что одной генетики для понимания устройства природы нам недостаточно?

Мы залезли внутрь клетки и поняли, что гены связаны с молекулой ДНК, которая в составе хромосом попадает в делящиеся клетки и передаётся по наследству. Но ведь человек тоже появляется всего‑навсего из одной клетки, в которой находятся 46 хромосом.

Зигота начинает делиться, и через девять месяцев вдруг появляется целый человек, в котором присутствуют те же хромосомы. Более того, они есть в каждой клетке, которых в теле взрослого человека примерно 10¹⁴. И в этих хромосомах есть те же самые гены, что были в исходной клетке.

То есть исходная клетка — зигота — имела некий внешний вид, сумела поделиться на две клетки, потом сделала это ещё пару раз, а после её внешний вид изменился. Взрослый человек — это многоклеточный организм, состоящий из большого числа клеток. Последние организованы в сообщества, которые мы называем тканями. И они, в свою очередь, формируют органы, каждый из которых имеет набор индивидуальных функций.

Клетки в этих сообществах тоже различаются и выполняют разные задачи. Например, клетки крови имеют принципиальные отличия от клеток волоса, кожи или печени. А ещё они постоянно делятся — например, из‑за воздействия агрессивной среды или потому, что у организма просто есть необходимость возобновления тканей. Например, за всю жизнь мы теряем 300 кг эпидермиса — наша кожа просто слущивается.

Клетки, которые формируют волосяной фолликул и дают начало росту волоса, не становятся вдруг кровоточащей раной на голове. Клетка не может сойти с ума и сказать: «Я теперь кровь».

Но генетическая информация в них всё та же, что была в исходной клетке — зиготе. То есть генетически они все идентичны, а выглядят по‑разному и выполняют разные функции. И это их разнообразие уже во взрослом организме тоже наследуется.

Именно такое наследование, надгенетическое, которое находится выше генетики или вне её, стали называть эпигенетикой. Приставка «эпи» это и означает — «вне, выше, больше».

— А как выглядят эпигенетические механизмы?

Есть разные виды эпигенетических механизмов — я расскажу о двух основных. Но существуют и другие, не менее важные.

Первый — стандартность наследования упаковки хромосом при клеточном делении.

Она обеспечивает доступность для чтения тех или иных фрагментов генетического текста, состоящего из закодированных четырьмя буквами нуклеотидных последовательностей. И в каждой клетке есть двухметровая нить ДНК, состоящая из этих букв. Но проблема в том, что с ней сложно обращаться.

Возьмите обычную двухметровую тонкую нитку, скомканную в некую структуру. Мы вряд ли разберём, где какой фрагмент находится. Решить это можно так: намотать нитку на катушки, а их уложить друг на друга полостями. Таким образом эта длинная нить станет компактной, и мы совершенно чётко будем знать, какой её фрагмент на какой катушке находится.

А если понадобится получить доступ к нужному генетическому тексту, мы сможем просто немного размотать катушку. Сама нить при этом не меняется. Но она намотана и уложена так, чтобы специализированной клетке дать доступ к определённой генетической информации, находящейся, условно, на поверхности катушки.

Если клетка выполняет функцию крови, то укладка нити и катушек будет одной. А, например, для клеток печени, которые выполняют совершенно другую функцию, укладка изменится. И это всё будет наследоваться в ряде клеточных делений.

Другой хорошо изученный эпигенетический механизм, о котором больше всего говорят, — метилирование ДНК. Как я говорил, ДНК — это длинная полимерная последовательность длиной около двух метров, в которой происходит повторение четырёх нуклеотидов в различных комбинациях. И разная их последовательность определяет ген, который может кодировать какой‑то белок.

Он представляет собой осмысленный фрагмент генетического текста. И из работы целого ряда генов складывается функция клетки. Для примера можно взять шерстяную нить — из неё выглядывает множество волосков. И именно в этих местах находятся метильные группы. Торчащая метильная группа не даёт возможность присоединиться ферментам синтеза, и это тоже делает данный участок ДНК менее доступным для считывания.

Возьмём фразу «казнить нельзя помиловать». У нас есть три слова — и в зависимости от расстановки запятых между ними смысл будет меняться. Так же и с генетическим текстом, только вместо слов — гены. И один из способов понять их значение — намотать их определённым образом на катушку или в нужных местах поместить метильные группы. Например, если «казнить» окажется внутри витков, а «помиловать» — снаружи, значит, клетка сможет использовать только смысл «помиловать».

А если нить будет намотана по‑другому и слово «казнить» окажется наверху, значит, будет казнь. Клетка прочтёт эту информацию и сама себя уничтожит.

Есть ещё целый ряд эпигенетических механизмов, но их общий смысл — расстановка знаков препинания для правильного прочтения генетического текста. То есть последовательность ДНК, сам генетический текст остаются такими же. Но в ДНК будут возникать дополнительные химические модификации, которые создают знак синтаксиса, не меняя нуклеотиды. У последних просто появится немного другая метильная группа, которая в результате образовавшейся геометрии будет торчать в сторону от нитки.

В результате возникает знак препинания: «Казнить нельзя, (запинаемся, потому что здесь находится метильная группа) помиловать». Вот и появился другой смысл того же самого генетического текста.

Итог такой. Эпигенетическое наследование — это вид наследования, который не связан с последовательностью генетического текста.

— Если говорить грубо, то эпигенетика — это надстройка над генетикой?

На самом деле это не надстройка. Генетика — твёрдая основа, ведь ДНК организма неизменна. Но клетка не может существовать как камень. Жизнь должна приспосабливаться к окружающей среде. Поэтому эпигенетика — это интерфейс между жёстким и однозначным генетическим кодом (геномом) и внешней средой.

Она даёт возможность неизменному, полученному в наследство геному приспособиться к внешней среде. Причём последнее — это не только то, что окружает наш организм, но и каждая соседняя клетка для другой клетки внутри нас.

— Есть пример эпигенетического влияния в природе? Как это выглядит на практике?

Есть линия мышей — агути. Для них характерен бледный рыже‑розовый цвет шерсти. А ещё эти зверьки очень несчастные: с рождения начинают болеть диабетом, имеют повышенный риск возникновения ожирения, у них рано появляются онкологические заболевания, и живут они недолго. Всё из‑за того, что определённый генетический элемент встроился в районе гена «агути» и создал вот такой фенотип.

И в начале двухтысячных американский учёный Рэнди Джиртл поставил интересный эксперимент над этой линией мышей. Он стал кормить их растительной пищей, богатой метильными группами, то есть фолиевой кислотой и витаминами группы B.

В результате у потомства мышей, выращенного на диете с высоким содержанием определённых витаминов, шерсть побелела. А ещё у них нормализовался вес, они перестали болеть диабетом и рано умирать от онкологических заболеваний.

А в чём заключалось их выздоровление? В том, что произошло гиперметилирование гена агути, который и приводил к возникновению негативного фенотипа у их родителей. Оказалось, что это можно было исправить, изменив внешнюю среду.

Как сказал Рэнди Джиртл, это пример того, что наши гены — не судьба и мы каким‑то образом можем управлять ими. Но насколько сильно — это ещё большой вопрос. Особенно если это касается человека.

— А есть примеры такого эпигенетического влияния окружающей среды на человека?

Один из самых известных примеров — голод в Нидерландах в 1944–1945 годах. Это были последние дни фашистской оккупации. Тогда Германия на месяц перерезала все пути доставки пищи, и десятки тысяч голландцев погибли от голода. Но жизнь продолжалась — некоторые люди всё равно оказались зачаты именно в тот период.

И все они страдали полнотой, имели склонность к ожирению, диабету и сниженной продолжительности жизни. У них были весьма сходные эпигенетические модификации. То есть на работу их генов повлияли внешние условия, а именно — то кратковременное голодание у родителей.

— А какие ещё внешние факторы могут так повлиять на наш эпигеном?

Да всё влияет: съеденный кусок хлеба или ломтик апельсина, выкуренная сигарета и выпитое вино. Другое дело — каким образом.

Это с мышками всё просто. Особенно когда известны их мутации. Людей же гораздо сложнее изучать, а данные исследований получаются менее достоверным. Но некоторые корреляционные исследования всё-таки есть.

Например, было исследование, в котором изучали метилирование ДНК у 40 внуков жертв холокоста. И учёные в их генетическом коде выявили отличающиеся участки, которые соотносились с генами, отвечающими за стрессорное состояние.

Но опять‑таки это корреляция на очень маленькой выборке, а не контролируемый эксперимент, где мы что‑то сделали и получили определённые результаты. Однако она снова показывает: всё, что с нами происходит, оказывает на нас влияние.

Когда начинается угасание организма, это получается хуже. Хотя есть одна публикация, где говорится, что, возможно, и в таком случае мы с этим можем что‑то сделать.

— Скажется ли смена стиля жизни человека на нём и его потомках?

Да, и доказательств этому сколько угодно. Это все мы. То, что нас семь миллиардов, — это и есть доказательство. Например, продолжительность жизни людей и их численность за последние 40 лет возросли на 50% из‑за того, что в основном еда стала более доступной. Это и есть эпигенетические факторы.

— Ранее вы упоминали негативные последствия холокоста и голода в Нидерландах. А что положительно влияет на эпигеном? Стандартные советы — сбалансировать питание, отказаться от употребления алкоголя и так далее? Или есть что‑то ещё?

Я даже не знаю. Что значит несбалансированность питания? А кто придумал сбалансированное питание? То, что сейчас играет негативную роль в эпигенетике, — это избыточное питание. Мы обжираемся и жиреем. При этом 50% еды выбрасываем в помойку. Вот это большая проблема. А сбалансированность питания — чисто торговая фишка. Это коммерческая утка.

О продлении жизни, терапии и будущем человечества

— Можем ли мы с помощью эпигенетики предсказывать будущее человека?

Мы не можем говорить о будущем, потому что и настоящего не знаем. А уж предсказывать — это то же самое, что на воде гадать. Даже не на кофейной гуще.

Эпигенетика у каждого своя. Но если говорить, например, о продолжительности жизни, то общие закономерности есть. Я подчёркиваю — на сегодняшний день. Потому что мы сначала думали, что наследственные признаки в горошинах зарыты, потом — что в хромосомах, а в конце — что в ДНК. Оказалось, что всё-таки не совсем в ДНК, а, скорее, в хромосомах. И теперь мы даже начинаем говорить, что на уровне многоклеточного организма с учётом эпигенетики признаки‑то уже в горошине зарыты.

На сегодняшний день существует такое понятие, как эпигенетические часы. То есть мы вычислили усреднённый биологический возраст человека. Но сделали это для нас сегодняшних, по образцу современных людей.

Если мы возьмём человека вчерашнего — того, что жил 100–200 лет назад, — для него эти эпигенетические часы могут оказаться совершенно другими. Но мы не знаем, какими, потому что этих людей уже нет. Так что это не универсальная вещь, и с помощью этих часов мы не можем просчитать, каким будет человек будущего.

Подобные предсказательные вещи интересны, занимательны и, конечно же, нужны, поскольку сегодня они дают в руки инструмент — рычаг, как у Архимеда. Но вот точки опоры ещё нет. И сейчас мы рубим рычагом налево и направо, пытаясь понять, что же можно из всего этого извлечь.

— А какова ожидаемая продолжительность жизни человека согласно метилированию ДНК? И что это значит для нас?

Для нас это значит лишь то, что максимальный биологический возраст, который отпущен нам на сегодня природой, — порядка 40 лет. А реальный возраст, который продуктивен для природы, — ещё меньше. Почему так? Потому что для жизни самое главное — это смерть. Если организм не освобождает место, территорию и пищевую площадку для нового генетического варианта, то это рано или поздно приведёт к вырождению вида.

И, получив такие данные сейчас, через пару поколений мы сможем провести новое исследование. И наверняка увидим, что наш биологический возраст с 40 лет вырастет до 50 или даже до 60. Потому что мы сами себе создаём новые эпигенетические условия — как это делал Рэнди Джиртл с мышками. У нас белеет шёрстка.

Но всё равно нужно понимать, что есть чисто физиологические ограничения. Наши клетки наполнены мусором. И в течение жизни в геноме накапливаются не только эпигенетические, но и генетические изменения, которые приводят к возникновению заболеваний с возрастом.

Поэтому уже сейчас пора вводить такой важный параметр, как средняя продолжительность здоровой жизни. Потому что нездоровая может быть долгой. Для некоторых она начинается довольно рано, но на лекарствах эти люди могут прожить и до 80 лет.

— Некоторые курильщики живут 100 лет, а люди, ведущие здоровый образ жизни, могут умереть в 30 или тяжело болеть. Это просто лотерея или всё дело в генетике или эпигенетике?

Вы наверняка слышали шутку, что пьяницам всегда везёт. Они даже с двадцатого этажа могут упасть и не разбиться. Конечно, такое может быть. Но мы узнаем об этом случае только от тех пьяниц, которые выжили. Большинство всё-таки разбиваются. Так же и с курением.

Действительно, есть люди, которые больше предрасположены, например, к диабету из‑за употребления сахара. Моей знакомой учительнице за 90 лет, а она ест сахар ложками, и анализы крови у неё в норме. А я вот решил отказаться от сладкого, потому что сахар в крови начал повышаться.

Каждый индивидуум имеет свои отличия. Именно для этого нужна генетика — твёрдое основание, которое сохраняется всю жизнь в виде ДНК. И эпигенетика, которая даёт возможность этому очень прямолинейному генетическому основанию адаптироваться к окружающим условиям.

У одних это генетическое основание такое, что они исходно запрограммированы к большей чувствительности к чему‑то. А другие более устойчивы. Не исключено, что и эпигенетика имеет к этому отношение.

— Может ли эпигенетика помочь нам в создании лекарств? Например, от депрессии или алкоголизма?

Я не очень понимаю, каким образом. Было событие, которое коснулось сотен тысяч людей. Взяли несколько десятков тысяч людей, проанализировали и обнаружили, что у них после этого с какой‑то математической вероятностью что‑то есть, чего‑то нет.

Да, мы находим интересные вещи. Например, у нас есть раскиданные по всему геному повышенные метильные группы. Ну и что? Ведь речь идёт не о мышке, единственный проблемный ген которой заранее нам известен.

Поэтому мы сегодня не можем говорить о создании инструмента для направленного воздействия на эпигенетику. Потому что она ещё более разнообразна, чем генетика. Однако для воздействия на патологические процессы, например опухолевые, сейчас исследуется целый ряд терапевтических препаратов, влияющих на эпигенетику.

— А есть какие‑то эпигенетические достижения, которые уже используются на практике?

Мы можем взять вашу клетку организма, например кожи или крови, и сделать из неё клетку зиготы. А из неё получить вас самого. А ещё есть клонирование животных — это ведь изменение эпигенетики при неизменной генетике.

— Какой совет вы можете дать читателям Лайфхакера как эпигенетик?

Живите в своё удовольствие. Нравится вам есть только овощи — ешьте только их. Хочется мяса — съешьте. Главное, чтобы это успокаивало и вселяло в вас надежду, что вы всё делаете правильно. Нужно жить в согласии с собой. А это значит, что надо иметь свой индивидуальный эпигенетический мир и хорошо его контролировать.